王岱峰团队等用深度学习框架解码阿尔茨海默病细胞异质性，成果登上Nature Medicine

2026年9月24日，威斯康星大学王岱峰团队与西奈山医院Panos Roussos团队在《Nature Medicine》发表研究，利用人工智能与大规模单细胞组学数据，将阿尔茨海默病（AD）的复杂表型解析至单个细胞水平。

研究依托PsychAD联盟构建的数据集，包含1494名供体、超过600万个脑细胞的单核RNA测序数据，样本覆盖背外侧前额叶皮层，并配有Braak病理分期、临床痴呆评分、认知韧性、抑郁等丰富临床表型信息。团队开发了名为PASCode（Phenotype Associated Single Cell Encoder）的深度学习框架，集成多种差异丰度算法为细胞赋予聚合表型标签，再训练图注意力网络为每个细胞计算表型关联性评分（PAC score），并在SEA-AD、ROSMAP等独立数据集中验证了方法的稳健性。

利用PASCode，团队鉴定出约150万个表型相关细胞，覆盖27类脑细胞类型。结果显示，小胶质细胞和星形胶质细胞在AD相关细胞中排名最高，血管软脑膜细胞也位列前列；SST阳性抑制性神经元在AD患者中相对减少约10倍。PAC水平分析鉴定出1148个差异表达基因，而传统供体水平分析仅220个，并捕获了tau蛋白结合、β淀粉样蛋白结合等AD相关小胶质细胞通路。

研究进一步揭示了认知韧性的细胞基础：AD-认知韧性型与AD-严格型在分子层面存在根本差异，IT型兴奋性神经元和多种抑制性神经元亚类是差异最显著的细胞类型，星形胶质细胞亚型Astro_PLSCR1在韧性个体中高表达神经保护性标志物EMP1，而严格型则高表达神经毒性标志物FKBP5。此外，同时关联AD和抑郁的星形胶质细胞（如Astro_WIF1亚群）表现出内质网应激和炎症反应激活，提示两种疾病可能存在共享的细胞状态与分子机制。

目前，PASCode已以开源工具、预训练AI模型和交互式Web应用形式向全球科研社区开放。